Το 1966 ο γέροντας νοσηλεύθηκε στο Νοσοκομείο Παπανικολάου λόγω βρογχεκτασιών. Μετά την επέμβαση για την αφαίρεσή τους και λόγω της χρήσης ισχυρών αντιβιοτικών ο γέροντας έπαθε ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα, η οποία του άφησε μόνιμα δυσπεπτικά προβλήματα.
Κάποια στιγμή, ενώ εργαζόταν στην πρέσα που είχε στο κελί του, έπαθε βουβωνοκήλη. Αρνήθηκε να νοσηλευτεί και υπέμεινε καρτερικά την ασθένεια, η οποία του έδινε φοβερούς πόνους για τέσσερα ή πέντε χρόνια. Κάποια μέρα σε μια επίσκεψή του στη Σουρωτή, κάποιοι γνωστοί του γιατροί κυριολεκτικά τον απήγαγαν και τον οδήγησαν στο Θεαγένειο νοσοκομείο, όπου και χειρουργήθηκε. Παρά την αντίθεση των γιατρών, ο γέροντας συνέχισε τη σκληρή ασκητική ζωή και τις χειρωνακτικές εργασίες κάτι που επιδείνωσε και άλλο την κατάσταση της υγείας του.
Ο Γέροντας Παίσιος τελικά προσβλήθηκε από καρκίνο, και νοσηλεύθηκε σε νοσοκομείο της Θεσσαλονίκης. Στο νοσοκομείο φρόντισαν τον Γέροντα Παίσιο όσο καλύτερα μπορούσαν. Ο καρκίνος όμως, προχώρησε τόσο, πού το τέλος ήταν πλέον ορατό.
Η αποχώρησή του για τους ουρανούς ήταν θέμα χρόνου. Για αύτην την αναχώρηση, για την οποία είχε προετοιμαστεί σε όλη του τη ζωή και θα ήθελε να αφιερώσει και τον υπόλοιπο χρόνο της ζωής του στο μοναστήρι του Αγίου Ιωάννου του Θεολόγου Σουρωτής.
Ο μακαριστός Χριστόφορος Οικονόμου που ήταν κοντινός του και σε γράμμα του περιγράφει την αναχώρηση του Γέροντα από το Νοσοκομείο:
«Σήμερα έφυγε και ο π. Παΐσιος από το νοσοκομείο. Είχε πολύ κόσμο και μας είπαν ότι θα έβγαινε στο σαλόνι για να ευλογήσει. Τελικά, εκείνη την ώρα έφευγε από το νοσοκομείο. Ο κόσμος, οι γυναίκες, νοσοκόμες, γιατροί, άρρωστοι, συνωστίζονταν όλοι γύρω του. Ψήλωσε το χέρι του και από την πόρτα χαιρέτησε τους άρρωστους στους διπλανούς θαλάμους. Ένας άρρωστος στο διάδρομο πού είχε ορούς στο χέρι πήγε να του φιλήσει το χέρι, αλλά ο π. Παΐσιος φίλησε το χέρι του ασθενούς. Μπροστά από το ανσανσέρ ψήλωσε το χέρι του και μας ευλόγησε όλους. Μπήκε στο ανσανσέρ να κατέβει κάτω στο δρόμο. Όλοι τρέξαμε από τις σκάλες να τον δούμε για τελευταία φορά.
Χαιρετούσε τον κόσμο. Βγήκε έξω από το νοσοκομείο. Ο κόσμος τον περιτριγύρισε γύρω από το αυτοκίνητο, ενώ λεπτές νιφάδες χιονιού έπεφταν. Η νοσοκόμα φώναζε να τον αφήσει ο κόσμος να μπει μέσα στο αυτοκίνητο, γιατί έκανε πολλή ψύχρα και ο άνθρωπος δεν μπορούσε.
Μπήκε, τελικά, στο αυτοκίνητο, αφού έκανε το σταυρό του. Όλοι προσπαθούσαν να τον αγγίξουν· έπιαναν το χέρι του, άγγιζαν το τζάμι τοΰ αυτοκινήτου. Ξεκίνησε τελικά το αυτοκίνητο, αλλά προχωρούσε πολύ σιγά, λόγω της μεγάλης κυκλοφορίας.
Γιατρίνες, νοσοκόμες, νοσοκόμοι, γιατροί, κατέβηκαν κάτω και όπως ήταν μέσα στο αυτοκίνητο άγγιζαν το τζάμι του αυτοκινήτου πού προχωρούσε αργά – αργά για να τον χαιρετήσουν. Το αυτοκίνητο πέρασε από το δρόμο πού βρίσκεται μπροστά από το σπίτι μου».
Και συνεχίζει ο Χριστόφορος:
«Τί ήταν το πέρασμα αυτού του ανθρώπου! Ο κόσμος τον ακολουθούσε σαν να ήταν ο Μεσσίας. Σκηνή σαν την Βαϊφόρο, μόνο πού αντί για γαϊίδουράκι τώρα ήταν ένα αυτοκινητάκι! Όλος ο κόσμος, οι περισσότερες γυναίκες, ήσαν συγκινημένοι, άλλες δάκρυζαν. Αλλά και ο ίδιος ήταν συγκινημένος με την αγάπη πού του έδειχνε ο κόσμος. Σαν να έλεγε πώς θα την ξεπληρώσει με πολλή προσευχή για τους συνανθρώπους του». Και επιλέγει ο Χριστόφορος:
«Αλλά μήπως είναι λίγα πού χρωστούμε η γενιά μας, στις ευχές και προσευχές αυτού του ανθρώπου. Ένας άγιος ανάμεσά μας. Η ενσάρκωση της εκπλήρωσης των Ευαγγελικών λόγων».
Ο Γέροντας Παΐσιος άφησε την τελευταία του πνοή στις 12 Ιουλίου 1994.
Το κορμί του γέροντα μπορεί να πέθανε όμως δεν θα μας αφήσουν ποτέ οι ιδέες και οι αντιλήψεις του.
Άτιμη αρρώστια! Δυστυχώς έχει χτυπήσει πολλούς και αγαπημένους κοντινούς ανθρώπους μας…
Το δράμα του 21ου αιώνα